妊娠と薬の影響について(解熱鎮痛薬を例に)

 

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 妊娠と薬については様々なサイトやブログで公開されています。あえて当ブログで書く必要があるかどうかは微妙ですが、一応書いておこうと思います。奇形には様々な原因がありますが、薬が胎児に及ぼす影響に焦点を充てて書いていこうと思います。

薬による奇形は多くない

薬による奇形は意外と多くありません。 

成書を見てみると、

米国での調査では、奇形などの明らかな先天異常の頻度は2~4%を占めており、その65~70%が原因不明であり、25%が遺伝的要因によるもの、3%が染色体異常、3%(1~5%)が母体の環境的要因(薬、放射線、感染など)によると言われている。

 

浦部晶夫/島田和幸/川合眞一、「今日の治療薬 2017」、南江堂、2017年、P.7

 つまり薬による影響は単純計算で2~4/100×1~5/100ということです。特に注意を要する薬以外はほぼリスクがないと言ってよいでしょう。

胎児の成長過程と薬の影響

 リスクが少ないと言っても、なぜそうなのか知りたいでしょう。薬の影響は胎児の成長に直結しているため、胎児の成長過程について薬という観点から見てみましょう。

①受精前から妊娠第3週まで

受精から5日前後には受精卵が子宮内腔に達し、6日前後に着床し始める。着床は受精から10日前後には完了しているとされる。着床する時、受精卵は胎盤胞と呼ばれる状態にある。・・・(中略)・・・子宮内膜に完全に埋没して分化する。

 

林晶洋/佐藤孝道/北川浩明、「実践 妊娠と薬 第2版」、株式会社 じほう、2010年、P.4

 薬が何らかの影響を及ぼそうにも着床前後までの期間です。この時期に起こる薬の問題は子供が出来る出来ないの問題になります。つまり、仮に薬による影響があったとしても精子や卵子が受精能力を失うか、着床しないかなどで奇形や胎児の毒性といった問題にはなりません。

②第4週から15週まで

 下図のように、この期間に様々な胎児の器官が形成されることが分かります。この時期に薬によって何らかの影響を受けると、その器官が正常に形成されず奇形につながる恐れがあります。薬のこういった性質を催奇形性と言います。妊娠4週から16週、特に8週あたりまでが薬に対して敏感に影響される期間だということが分かります。

 

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④16週から分娩まで

 あとは大きくなるだけです。器官が出来上がっているのでほとんどの薬で奇形が起こることはありません。しかし、奇形以外にも胎児に対する悪影響はあります。この時期の薬の影響を胎児毒性と言います。胎児毒性のある薬は胎児などに影響して胎児や新生児の健康上さまざまな問題を引き起こします。催奇形性が胎児の器官の形成異常であることに対して、名前の通り胎児毒性は出来上がった胎児の器官への毒性です。

 わずかですが、この期間でも奇形を引き起こす恐れがある薬もあります。例えば抗凝固薬のワルファリンや胃薬のミソプロストールです(必ず奇形になる訳ではない)。

 

医療関係者はどう対処しているか

 薬の事で何かあれば、兎にも角にも添付文書です。 医療用医薬品の箱の中には、薬と一緒に説明書みたいな感じのものが入っています。しかし、添付文書をみると多くの薬に「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」と記載されています。問題は有益性と危険性の情報が添付文書には書かれていないところです。そこで有益性と危険性に関する資料が必要となります。それも、それなりに公的で妥当性のある資料である必要があります。

 そこで、海外に基準を求めることになるのが一般的です。米国やオーストラリアでは公的機関がそういった基準を作成しています。どちらも有用なのですが、有名どころのハンドブックに引用されるなどして、医療関係者の間では特に米国のFDA基準が参考にされています。このFDA基準のPregnancy Categoryという分類が2015年6月30日に廃止されたものの強い影響力を持っています。

 その他、一出版社が出した書籍や必要に応じた製薬会社への問い合わせで対応しています。

 例えば解熱鎮痛薬

 頭痛などでよく使われている解熱鎮痛薬のNSAIDを例に挙げてみます。NSAIDは市販薬で言えばロキソニンやイブプロフェンなどがそれに当たります。このNSAIDは体の中のプロスタグランジン(PG)とよばれる物質の生成を邪魔することでその効果を発揮します。

 痛みを改善するのはいいのですが、プロスタグランジンは血管を拡張する作用があります。つまり解熱鎮痛薬を服用するとプロスタグランジンが抑制されて血管が収縮することになります。

 ところで、胎児は肺で呼吸はしていません。母体からの動脈血から酸素を供給しています。胎児の肺動脈はあまり血液が流れておらず、心臓の右心室からの血液の大部分は大動脈へ流れていきます。通常成人であれば、右心室からの血液は肺動脈のみへ流れるようになっています。

 NSAIDを服用すると上記のように動脈管が収縮します。すると、右室からの血液は大動脈に流れることができず、成人のように肺動脈に流れ込むしかなくなります。すると、肺動脈の血圧が上がり胎児に肺高血圧と右心不全が引き起こされます。この状態は出産後も続き、新生児には強いチアノーゼが引き起こされます。これによって20~40%の新生児が死亡すると言われています。

 つまり、妊娠後期ではロキソニンやイブなどのNSAIDを頻回服用することは絶対に避けなければいけない訳です。通常、妊娠後期の痛み止めとしては血管収縮作用の弱いアセトアミノフェンがよく選ばれます。

 

  一方、妊娠前期はどうでしょう。妊娠前期の問題は、あまり薬理作用から推察できるものでもないのでいろんな記事などから引用してみます。

 まず、流産のリスクについてFDAが言及していますが、

FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy

複数の研究を評価したもののバイアスがあったり、一貫した結果が得られなかったりで、

Based on our evaluation of these observational studies, we believe that the weight of evidence is inconclusive regarding a possible connection between NSAID use and miscarriage.

上記観察研究の評価に基づけば、NSAID服用と流産との間に起こりうる関係について、エビデンスの重さが決定的でないと我々は信じている。(拙訳)

 

 と根拠に薄いようです。

 

催奇形性については無いは断言できないものの、ほとんど無いと言って良いでしょう。

催奇形性を否定する論文も結構あります。例えば、

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2809170/

To date, studies have failed to show consistent evidence of increased teratogenic effects in either humans or animals following therapeutic doses during the first trimester.

これまで、妊娠初期に治療的投与したヒト、動物のいずれにおいても催奇形作用が増大するという一貫性のあるエビデンスを研究によって示すことはできなかった。(拙訳)

とかです。

 このようなことからNSAIDは妊娠初期の流産リスクが微妙ではあるが、基本的には妊娠後期に注意すべき医薬品であることが分かります。

最後に

 妊娠と薬に関する問題はデリケートで、患者さん個人個人で判断の分かれることがよくあります。多少のリスクを侵してでも薬を服用しなければならないケースもあるでしょう。この時、患者と医療提供者の間のしっかりとした信頼関係が必要になります。ネットでの情報も多くありますが、最終的には実際に接する専門家の意見を尊重することをお勧めします。

 

※この記事は特定の薬や使用法を否定・推奨するものではありません。責任は負いかねますので、実際の服用に関しては自己判断は控え、専門家に相談するようにして下さい。

※写真はイメージです